2023 Författare: Bailey Leapman | [email protected]. Senast ändrad: 2023-05-20 23:02
En av de nuvarande utmaningarna när det gäller cancerbehandling är hur den bäst kan anpassas till patienter: Idag ligger tonvikten på personlig behandling (med hänsyn till genetiska och metabola profiler). Som svar på detta växande behov av personalisering finns det en ökande efterfrågan på grundforskning för att utveckla anpassade framtida behandlingar. Forskare från Inserm och CNRS från Institutet för genetik och molekylär och cellulär biologi (IGBMC) och från forskningsinstitutet vid Strasbourg School of biotechnology (Irebs) har fokuserat sina ansträngningar på PARG, som för närvarande anses vara ett lovande nytt terapeutiskt mål i behandling av cancer. Deras arbete har avslöjat vilken roll denna molekyl har för att reglera genuttryck.
Resultaten publicerades den 25 oktober 2012 i tidskriften Molecular Cell.
Celler utsätts för olika påfrestningar under hela livet. En del av denna stress kan skada DNA. Lyckligtvis har celler flera mekanismer som används för att reparera dessa lesioner. Att bryta två DNA-strängar är en av de allvarligaste åkommor en kromosom kan drabbas av. Cellen måste reparera detta brott om den ska fortsätta dela sig. Reparationsåtgärder utförs antingen på ett optim alt sätt och cellen återupptar sin normala delningscykel, eller så repareras skadan inte korrekt, vilket gör att cellen dör eller uppträder en anomali som kan utlösa cancer.
En av de reparationsmekanismer som används är poly(ADP-ribosyl)ation. I denna mekanism upptäcker vissa molekyler (PARP) DNA-avbrott och orsakar poly(ADP-riboser) syntes som binder till proteiner, vilket initierar skadans reparationssystem. Som sådant kan detta system fungera som en "räddare" om reparationerna är korrekt utförda, men det kan vara lika skadligt i händelse av felaktig reparation.
I fall av cancer, för att säkerställa att cellerna förstörs, genomgår PARP-hämmare för närvarande kliniska tester som terapeutiskt adjuvans som används för att öka cancercellernas mottaglighet för specifika kemoterapier.
När det gäller grundforskning, vet forskare att poly(ADP-ribosyl)ationsmekanismen är reversibel och är noga reglerad av poly(ADP-ribos)glykohydrolas (PARG). PARP och PARG verkar alltså utgöra en tandem av molekyler dedikerade till att upprätthålla genomets integritet. PARG-inriktning har visat sig förstärka effekten av genotoxiska medel, vilket gör denna molekyl till ett lovande nytt terapeutiskt mål vid behandling av vissa cancerformer, vilket är fallet för PARP.
Det har dock gjorts lite forskning om PARG, men i ljuset av dess nära kopplingar till PARP tittar forskare nu mycket noga på dess funktioner.
I detta nya arbete har forskarna visat att PARG förutom sin genomreparationsroll var involverad i att modulera cellens transkriptionsaktivitet.
Med tanke på det stora aktuella intresset för PARP- och PARG-hämmare vid behandling av cancer, är det viktigt att få exakt kunskap om funktionerna och handlingssätten för dessa lovande terapeutiska mål, såväl som konsekvenserna av deras ogiltigförklaring. Denna studie är den första som belyser hur PARG-verkansmekanism reglerar genuttryck.
